II型糖尿病是由什么原因引起的？

2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一样寻常以为，T2DM的多发是多源性的，是环境原因和遗传原因配相助用的结果。病因与胰岛素抵御和胰岛素分泌不敷有关。

6种MODY(maturity-onset diabetes of the young：年轻的成年发病型糖尿病)亚型中，除MODY 2与葡萄糖激酶基因突变有关外，别的均为调理胰岛素基因表达的转录因子变异。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一个限速酶，在胰岛β细胞和肝细胞中催化葡萄糖变化成6-磷酸葡萄糖。胰岛β细胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖浓度的调理，血糖降低可直接增强葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代谢速率加快，进一步促进胰岛素的分泌，故胰岛β细胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖觉得器”之称;肝脏中的葡萄糖激酶受胰岛素调理，进食后血糖降低，胰岛素分泌增多，葡萄糖激酶活性增强，促进肝细胞中糖原的分解，该酶缺陷可以招致餐后血糖降低。研讨标明，β细胞葡萄糖激酶活性的细微下降将提高葡萄糖诱导的胰岛素分泌的觉得阈，这是MODY 2多发的重要机制。如今已发明130种以上与MODY 2相关的葡萄糖激酶突变，包括无义突变、错义突变、缺失突变等，这些突变经过变化酶活性及酶与葡萄糖或三磷酸腺苷的联协力，使葡萄糖激酶选择性地对血中葡萄糖浓度的“觉得力”下降，胰岛素分泌的快速时相耽误或流失，分泌率下降，从而招致不妥当的胰岛素分泌不敷，而β细胞对付其他促胰岛素分泌物如精氨酸的抚慰反响正常。别的，肝脏葡萄糖激酶的活性高涨可招致6-磷酸葡萄糖的天生及肝糖原分解的速率减慢，也是惹起高血糖的缘故原因。

别的5种与转录因子变异相关的MODY亚型均以原发性胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵御为病理生理底子，但详细发病机制如今仍未明白。这些转录因子重要在肝脏、肾脏、胃肠道及胰腺细胞中表达，相互之间构成相互调理的网络体系，共同对胚胎期胰腺发育、胰岛β细胞的增殖剖析以及与葡萄糖及脂代谢相关基因的表达调控起紧张作用。比如HNF-1α重要由3个效果区构成，包括氨基真个二聚化区，羧基真个反式激活区，以及中间的核酸连合区，它重要以同二聚体或与HNF-1β以异二聚体情势与所调理的相应基因片断连合;而HNF-4α是HNF-1α的下游调控因子，由于HNF-4α基因突变所招致的HNF-1α表达下降是招致葡萄糖代谢混乱的缘故原因之一。关于这些转录因子变异惹起糖尿病的机制，基因敲除植物模型及体外实行的结果提供了局部线索，如HNF-1α缺失的小鼠β细胞不克不及经过糖酵解天生恢复型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，进而使葡萄糖诱导的三磷酸腺苷天生淘汰，胰岛素分泌量高涨;而效果性HNF-4α缺失的胚胎干细胞，由于受该转录因子调控的基因包括葡萄糖转运子-2、醛缩酶B、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及丙酮酸激酶等的表达缺陷，影响了葡萄糖的转运及酵解进程，结果使胰岛素分泌受损。别的，HNF-4α还调理脂代谢途径中载脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表达，研讨发明某些MODY 1突变携带者其血三酰甘油和Apo C Ⅲ浓度清楚低于其无突变的非糖尿病家系成员，这大约与HNF-4α突变惹起Apo C Ⅲ表达量下降，进而招致脂蛋白脂酶的活性增长和三酰甘油水平高涨有关。IPF1对胚胎期胰腺的发育以及成年期胰腺内分泌特异性基因的转录调理起着紧张的作用，胚胎期该蛋白的表达缺失，可招致胰腺发育不良，而其杂合子突变则经过下调相关基因的表达，从而影响了胰岛素的分泌。

如今已发明至少120种与MODY 3相关的基因突变，而由HNF-4α变异惹起的MODY 1相对少见，至今环球共报道了13个家系，MODY 4～6则更少，各1～2例左右。突变包括移码突变、缺失突变、错义突变、无义突变等，一样寻常以为，错义突变多多发在转录因子的DNA衔接区及同源布局区，重要经过高涨转录因子与靶基因片断的衔接使卑劣基因表达淘汰;而无义突变及移码突变较少影响靶基因的衔接，重要由于突变的存 在，变化了反式激活区的序列，从而使该蛋白的转录效果缺失，别的突变蛋白还可经过显性负效应与野生型蛋白竞争靶基因的衔接位点，进而使靶基因表达淘汰。