蜂疗抗癌疗法

蜂疗抗癌是一种新的疗法利用蜂毒蜂胶及中药材和其制剂杀伤癌细胞和调节机体免疫从而起到抗癌作用利用蜂毒、蜂产品抗瘤中医调理在杀伤肿瘤细胞的同时扶正固本调理与治疗相结合相辅相成最大程度的减轻肿瘤治疗的毒副作用为患者的康复保驾护航蜂毒贮存在毒囊中蛰刺时由蛰针排出

其化学成分比较复杂包括多肽类、酶类和非肽类物质主要有效成分是蜂毒素、蜂毒神经肽、磷脂酶A、透明质酸酶、多巴胺和组织胺等

其中蜂毒素是蜜蜂毒的主要成分约占蜂毒千重的50％蜂毒素具有很高的生物活性 现代药理研究表明它具有抗炎、镇痛、抑制血小板凝集、抗艾滋病及抗肿瘤等多种作用近年来有关蜂毒的抗肿瘤作用及其潜在的临床应用价值日益引起人们的重视蜂胶中含有大量氨基酸对机体的免疫调节有重要作用王浆中含有大量氨基酸和维生素及微量元素抗肿瘤意义广泛 

抗肿瘤作用机制

1、直接杀伤肿瘤细胞

    应用胡蜂毒素对小鼠肿瘤模型( S ) 进行肿瘤杀伤作用和治疗作用的实验研究 发现胡蜂毒对小鼠肿瘤细胞有直接杀伤作用和一定的治疗作用

蜂毒主要活性成分蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有具杀伤作用并且l/μmol/L浓度的蜂毒素阻止肿瘤细胞的增生 而不抑制正常细胞的生长和克隆率

通常认为蜂毒素使细胞线粒体膜溶解使细胞的正常呼吸受到抑制因而肿瘤组织氧化磷酸化的过程受到抑制氧化功能被破坏导致目肿瘤组织生长抑制 

2、免疫调节作用

    蜂胶是蜜蜂从植物芽孢或树干上采集的树脂（树胶）混入蜜蜂口器中腺体的分泌物再和花粉、蜂蜡加工制成的一种胶状物质是蜂巢的保护伞一个5～6万只的蜂群一年只能生产蜂胶100-150克被誉为“紫色黄金”

    蜂胶能增强巨噬细胞的吞食能力和自然杀伤（NK）细胞的活性也就是说能提高机体的免疫功能这是蜂胶起到保健作用的重要机制蜂胶对感染性疾病的疗效一方面是通过抑制致病微生物的生长和繁殖另一方面是通过提高机体的抗病能力而最后起到消灭病原体使病痛痊愈的作用

1909年Paulehrlich提出了免疫反应是机体对抗肿瘤的主要机制的概念一般来说 人体免疫系统主要有三方面的功能即防御病原微生物感染的防护功能、消除体内“杂质”的自我稳定功能和对自身或受外界刺激所产生的各类变异细胞进行识别和杀灭的免疫监管功能要实现上述功能就必须使免疫系统处于相对平衡的稳定状态一旦平衡破坏就可能导致疾病发生

研究表明蜂毒0.32、063 mg/kg能增加加s肉瘤T淋巴细胞酯酶阳性染色率表明具有增强T淋巴细胞功能的作用

蜂毒0．32mg/kg能增强s肉瘤网状内皮系统(RES对碳粒廓清能力具有增强RES单核巨噬细胞的吞噬功能作用

因此蜂毒用于抗肿瘤治疗其机理与增强RE的吞噬功能和增强细胞免疫功能有关

蜂毒通过增强Thl细胞功能对机体细胞免疫功能起正向调节作用可能通过Th1类细胞增强机体细胞免疫功能因此利用蜂毒对免疫系统的免疫调节作用开展蜂毒治疗细胞免疫功能低下、肿瘤以及病毒感染等疾病具有重要意义

此后又研究了蜂毒对T淋巴细胞亚群的影响结果表明蜂毒对T淋巴细胞亚群起着双向调节作用不管向哪个方向偏离都呈现出回归正常范围的趋势而对T淋巴细胞亚群处于正常范围的患者影响不大认为蜂毒是理想的免疫调节剂   

3、诱导肿瘤细胞凋亡

肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果也与细胞凋亡受阻有关细胞凋亡(ApoptosiS)又称程序性细胞死亡(Programmed eell DeathPCD)是细胞的一种不同于坏死的死亡方式是细胞由基因控制的一种生理性死亡同细胞的增殖、分化一样是由基因控制的主动的细胞生物学过程 

近几年来有关蜂毒及其主要成分蜂毒素抗肿瘤的机制研究取得了新进展众多研究发现蜂毒及蜂毒素的抗肿瘤生物活性是通过诱导肿瘤细胞凋亡实现的

蜂毒抑制人肝癌BEL一7402、乳腺癌细胞系MCF一7、T淋巴细胞白血病6T一CEM细胞生长并诱导其凋亡Uwang等的研究表明蜂毒能够诱导人骨肉瘤细胞系MG一63细胞凋亡并抑制COX-2蛋白的表达Jang等研究发现蜂毒通过诱导人肺癌细胞系NCI-H1299细胞调亡抑制COX-2 mRNA表达而发挥抗肿瘤作用

蜂毒素诱导肺癌细胞凋亡与增加Bax蛋白表达、激活半胱氨酸蛋白酶有关已有研究发现蜂毒素能够诱导视网膜母细胞瘤Y79细胞凋亡但因其作用迅速并不能排除其直接导致细胞坏死最近的研究表明蜂毒能够体外抑制白血病U937细胞增殖并诱导其凋亡其凋亡诱导作用可能是通过下调ERK和AKt信号转导途径实现的并与Bcl-2的下调和caspase-3的激活密切相关 

蜂毒抗肿瘤作用 

蜂毒素通过激活内源性磷脂酶 D裂解人单核细胞性白血病细胞U937；插入K562细胞的胞膜形成孔道引起Ca2+内流通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解；通过减少PCNA阳性细胞的表达影响细胞周期的比率来抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖；对HL60细胞有杀伤作用；

对Hela细胞有杀伤作用；诱导神经角质瘤C6细胞HSP27和HSP70的表达；参与抗肿瘤T细胞应答蜂毒通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及诱导细胞凋亡等方面达到抗肿瘤目的

蜂毒肽能作用于多种细胞内蛋白及酶类而影响细胞代谢功能

例如与细胞内钙调蛋白有很高的亲合力影响Ca2+转导(Ekatefina et al．2004)；通过提高肌浆Ca2水平而诱导骨骼肌收缩

作用机制：

(1)使膜去极化通过兴奋-收缩偶联过程间接提高Ca2+并允许细胞外Ca2+沿化学梯度进入胞内；

(2)直接作用于二氢吡啶受体激活兴奋-收缩偶联；

（3）直接刺激Ca2+释放或阻塞Ca2+吸收；

（4）激活信号传导(如PLC)过程(Raynor et a1．1991；Brokx et a1．2001)蜂毒肽能激活细胞脂酶使细胞大量释放其产物而代谢异常(Koumanov et a1．2003)

特点：

1、直接杀伤肿瘤细胞：蜂毒素使细胞线粒体膜溶解使细胞的正常呼吸受到抑制因而肿瘤组织氧化磷酸化的过程受到抑制氧化功能被破坏导致目肿瘤组织生长抑制

2、调节免疫：蜂胶能增强巨噬细胞的吞食能力和自然杀伤(NK)细胞的活性也就是说能提高机体的免疫功能这是蜂胶起到保健作用的重要机制

3、诱导肿瘤细胞凋亡：肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果也与细胞凋亡受阻有关

4、杀伤Hela细胞：诱导神经角质瘤C6细胞HSP27和HSP70的表达;参与抗肿瘤T细胞应答蜂毒通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及诱导细胞凋亡等方面达到抗肿瘤目的

5、抑制癌细胞增长：通过减少PCNA阳性细胞的表达影响细胞周期的比率来抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖;

研究资料显示蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有杀伤作用并且1μM浓度的蜂毒素阻止肿瘤细胞的增生而不抑制正常细胞的生长和克隆率

研究显示：蜂毒素对人体肝癌细胞 株Hep3B、hepG2和BEL-7402细胞24h的Ic值在32/μg/ml左右而其中肝癌SMMC一7721细胞对蜂毒素较不敏感两株人正常肝脏组织来源的细胞以Chang Liver较为敏感而蜂毒 素对正常肝脏组织来源的L-02细胞抑制作用不明显揭示蜂毒素可能对正常肝组织的损伤较轻

关 于蜜蜂毒溶血活性肽（melittin）的抗肿瘤效果近年来国外已有大量文献报道近年来发现melittin对多种肿瘤细胞具有很好的抑制效果可通过多种细胞通路的作用而引起肿瘤细胞凋亡

本实验体外实验发现8μg/ml以上的melittin对于H22细胞具有较强的杀伤作用；并通过体内实验发现melittin在体内同样对H细胞具有较强抑制作用能显著提高肿瘤的存活时间以及抑瘤率(P<0.05)并且随着剂量的增加抗肿瘤作用明显增强 

直接使用蜂毒素作用于肿瘤细胞蜂毒素通过多种机制对多种肿瘤细胞有强烈的杀伤作用蜂毒素通过激活内源性磷脂酶D裂解人单核细胞性白血病细胞U937l1j；

插入K562细胞的胞膜中形成孔道引起Ca2+内流通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解；通过减少PCNA阳性细胞的表达、影响细胞周期的比率来抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖；

对HL-60细胞有杀伤作用；对HeLa细胞有杀伤作用；

蜂毒素的作用也受细胞组织学来源的影响研究发现蜂毒素在lμmol/L浓度时能阻止肿瘤细胞的增生而不抑制正常细胞的生长和克隆率

将蜂毒素制成免疫毒素 用编码抗体片段(scFv)的基因和编码蜂毒素的寡核苷酸构建成 复合基因(sv Fv-ree1)插入载体pPOW使其在大肠杆菌(TOP-P2)中表达

重组的免疫毒素克服了蜂毒素的非特异毒性可通过对携有抗原的靶细胞进行特异性结合来杀伤细胞裂解细胞作用显著大于蜂毒素该法已成为一种有效的疗法 

蜜蜂的王浆（royal jelly）是蜜蜂巢中培育幼虫的青年工蜂咽头腺的分泌物是供给将要变成蜂王的幼虫的食物

蜂王浆是高蛋白并含有维生素B类和乙酰胆碱等具有强大的抗氧化功效此作用是蜂王浆被大众普遍肯定的作用它对细胞的修复以及再生具有很强的作用在蜂王浆中检测出的超氧化歧化酶（SOD）是抗氧化的主要成分

蜂王浆能抑制癌细胞扩散使癌细胞发育出现退行性变化对癌症起到很好的预防作用肿瘤细胞在体内被称为“乞丐细胞”会不断地向周围组织索要营养营养不足时就会发生坏死；王浆中含有大量氨基酸维生素和微量元素可以满足肿瘤细胞的营养需求使肿瘤细胞处于稳定状态这时集体的杀伤性细胞可以有效地将肿瘤细胞包围杀灭

因此蜂疗抗肿瘤机制应该是多方面的除了诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖外抑制血管生成和调节免疫是蜂疗抗肿瘤的另一重要途径蜂疗抗癌已经成为一类新型治疗方法对于降低肿瘤的浸润与转移具有显著疗效 

    结语

蜂疗抗癌活性是多靶点作用其作用机理的深入研究必将为抗肿瘤新药的研制与开发提供新的动力进一步研究蜂产品不同有效成分的毒理改善分离提纯技术继续研发具有减毒增效作用的蜂产品新剂型以及通过基因技术对蜂产品进行改造对其应用于肿瘤临床具有十分重要的意义 

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