肝内胆管细胞癌的分子遗传学和遗传易感性

肝内胆管细胞癌是由类似胆管的细胞组成的一类肝内恶性肿瘤肝内(或周围性)胆管细胞癌(ICC)来自肝内胆管上皮的任何部位如肝内大胆管(段和区胆管及其细小分支)、肝内小胆管起源于右叶和左叶胆管交界处或邻近部位的肝内胆管细胞癌称为肝门肝内胆管细胞癌认为是肝外病变目前RAS和TP53基因的突变是已知的肝内胆管细胞癌最常见的异常KRAS突变率在英国和日本分别为100%和60%在泰国为4%中国台湾和韩国患者介于之间KRAS基因最常见的突变位置在12密码子GGT(甘氨酸)变为GAT(天冬氨酸)少见突变有13密码子GGT(甘氨酸)变为GAT(天冬氨酸)；61密码子CAA(谷氨酰脓)变为CAC(组氨酸)

发生于外显子5～8之间的TP53突变最常见的是G到A的转换突变是随机的无特异的高发区多为错义突变其次为无义突变运用兔疫组化P53蛋白在大于70%的肝内胆管细胞癌病例的癌细胞中可检测到PKRAS和TP53突变与肝内胆管细胞癌的大体形态学相关；KRAS基因突变在导管周围和针状浸润亚型中比缓慢生长、非浸润肿块形成型的发生率高TP53突变在肿块形成型肝内胆管细胞癌更明显

在不同肝内胆管细胞癌人群中的KRAS突变发生率差异很大反映了不同的病因学麝猫后睾吸虫感染和硝酸盐、亚硝酸盐使用的增加是导致泰国KRAS突变发生率低的原因在1/4～2/3的胆道癌中有c-erbB-2的过表达因此可能作为肿瘤恶变的表型标记E-钙黏蛋白、α-连环蛋白和β-连锁蛋白在多数肝内胆管细胞癌的膜表达下降而这种下调与肝内胆管细胞癌的高级别相关

肝细胞生长因子受体的过表达发生于肝内服管细胞癌并与肿瘤的分化有关在低分化癌中表达差在癌前病变腺体和胆管细胞癌发现也与明显增高的增殖指数相关亦可为胆道上皮细胞持续暴露于基因毒性导致譬如慢性炎症和疏水性胆汁酸并对致癌突变易感恶性进展可能部分是由于凋亡激活和基因损伤的细胞清除的丧失抗凋亡蛋白bcl-2在肝内胆管细胞癌时过表达端粒末端转移酶活性几乎在所有的肝内胆管细胞癌病例的癌细胞都能检测到

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